生命科学浙大城市学院潘建平教授课题组

尿路感染（urinarytractinfection,UTI）是最常见的感染性疾病之一，包括尿道炎、膀胱炎、肾盂肾炎等，每年约1.5亿人罹患UTI。大肠埃希菌（E.coli）是尿路感染最常见的病原体，约80%的UTI由E.coli引起。TcpC是尿路致病性大肠埃希菌（UPEC）产生的一种含有TIR结构域的毒力因子，年由德国微生物学家ThomasMiethke教授课题组发现，因其含有TIR结构域，可与TLR竞争结合MyD88，阻断TLR信号通路，抑制巨噬细胞活化和吞噬杀菌功能，在急性肾盂肾炎发生发展中发挥重要作用（CirlC,etal.NatMed）。浙大城市学院医学院潘建平教授课题组曾于今年3月份在PLoSPathogens发表论文，首次证明TcpC是一种能促进MyD88泛素化修饰的E3泛素连接酶，通过促进MyD88在蛋白酶体的降解，抑制TLR信号通路，揭示了TcpC介导UPEC逃逸机体固有免疫应答的新机制。急性UTI特征性病理变化是大量中性粒细胞浸润，在固有免疫系统中，中性粒细胞是重要的效应细胞，中性粒细胞胞外捕捉陷阱（neutrophilextracellulartraps，NETs）是中性粒细胞发挥抗感染作用的关键机制，NETs形成过程称为NETosis。机体受病原微生物感染时，中性粒细胞可以通过NETosis捕捉病原体，然后利用附着在三维网状骨架上的抗菌蛋白杀死病原微生物。在NETsosi过程中，肽基精氨酸脱亚胺酶4（PAD4）催化组蛋白瓜氨酸化引起的熵变，是细胞核膜破裂的关键步骤，被认为是NETosis的分子开关。潘建平教授课题组研究了UPEC毒力因子TcpC对NETosis的影响及其分子机制。研究表明，TcpC通过内吞作用进入中性粒细胞后，可将具有P-Y基序的PAD4作为其E3泛素连接酶底物，促进PAD4在蛋白酶体的降解，从而抑制PAD4对组蛋白精氨酸残基的瓜氨酸化，抑制NETosis（图1，图2）。该发现不仅揭示了UPEC逃逸中性粒细胞固有免疫功能的新机制，为阐明UPEC的致病性提供了新的实验依据，而且也为阐明其他病原菌的致病性提供了新的线索。图1.TcpC显著促进PAD4泛素化水平且抑制肾组织原位NETosis和体外NETosis的形成。图2.TcpC抑制NETosis分子机制示意图这一成果近日发表在NatureCommunications上，文章的第一作者是浙江大学硕士研究生欧茜、浙大城市学院医学院博士后方佳琪和本科生张哲晟，潘建平教授为论文通讯作者。原文（扫描或长按

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