仿制药的研发看似简单，要做好却并不容易。如学院“药物研发的科学管理专业能力培养项目”首期学员在学习了模块八“仿制药研发的科学管理”课程之后慨叹：“真正认识了仿制药的研发及管理，它不是仅仅的重复，对效率、成本和收益的管理更具挑战。”
作者简介田娟同学
成都苑东生物制药股份有限公司注册部经理
药物研发的科学管理专业能力培养项目首期班学员
从事药品注册工作十余年，负责过多个项目注册申报，从中药到化药、从创新药到仿制药，现任成都苑东生物制药注册部经理。
“仿制药研发的科学管理”是我在亦弘商学院“药物研发的科学管理”课程学习的第八个模块。在这个模块中，邵颖老师向我们讲授了仿制药研发与管理各要素之间的科学与逻辑关系，王泽人老师对仿制药QbD开发流程和技术要求进行了系统梳理，申京建老师讲授了如何对研发项目进行合理及有效的管理，雷继峰老师通过大量实例讲授了生物等效和体外溶出的内在联系，沈亚平老师讲授了如何通过国际市场产品选择及申报策略来提高制剂国际市场竞争力。通过老师们的精彩讲授，我更加深刻认识到：仿制药研发离不开QbD、离不开科学的管理。仿制药研发看似简单，要做好却非常的难，是一项系统工程，需要科学设计和统筹管理。
仿制药研发的基础：参比制剂（RLD）选择
仿制药研发的第一步是选好参比制剂（RLD）。通常情况下，若原研产品是RLD并且仍在市场销售，则很简单。然而，若原研产品可获得性差，比如撤市、销售短缺、或可用量少，则情况变得复杂，需要我们进行大量的查询和调研工作。在参比制剂选择过程中，需要注意RLD与RS的使用。年1月，美国FDA发布了新指南草案，在原RLD的基础上引入了对照标准制剂（RS）概念，重新区分了二者的使用，并在指南草案中对各种仿制药申请情况下如何确定或选择RLD与RS做了细致的阐述。
制剂反向工程是仿制药研发的一把“利器”
常说：“工欲善其事、必先利其器”。在仿制药研发中，制剂反向工程就是一把很好的“利器”，避免了在研发中出现“盲人摸象”。通过制剂反向工程，原研产品说明书、各国药典质量标准、原研专利的查询，我们就可以获得原研的处方信息和辅料的定量组成，推测原研大致的工艺路径，做到有的放矢。有了对原研产品的全面剖析，接下来就要看制剂人员的专业能力了，辅料是处方的关键，需要制剂人员对辅料性质非常熟悉，对使用范围有一个合理的判断。如果对辅料性质不熟悉，根本无法获知原研产品中某些辅料的特殊作用，将事倍功半。
原辅药指标选择和工艺问题是仿制药开发的难点
原辅药指标选择和工艺问题是仿制药开发的两个主要问题，都需要通过自主开发来解决。对于口服固体制剂，粒径是原料药最主要的指标，直接影响体内生物等效。辅料指标的选择，需要根据其在制剂中功能进行确定，不能一概而论。工艺开发中，粉碎工艺是最简单有时也是最难的工艺，通过粉碎能改变原辅料、颗粒的粒径，缩小粒径分布的范围。合适的粒径范围，是通过大量的体外溶出筛选出来的，有时甚至需要通过体内BE来进行。
从小试、中试放大、注册批生产、技术转移、商业规模的展示批试生产、最终至工艺验证，需要不断探索并确定关键物料属性（CMA）、关键工艺步骤及其参数（CPP）等CQA的范围。只有确保了在不同的生产规模下都有一致的CQA，所开发的产品才可以达到生物等效，实现工艺可靠。在工艺选择上，尽量选择成熟、重现性好、简单、低成本的工艺。对于技术转移，在时间节点上存在诸多争议。最好在注册批生产前完成，国外新药公司都是如此的流程，但也非强制要求，但最晚在商业生产前必须转移完成。在技术转移过程中，我们往往仅将完整生产工艺和质量控制方法和标准从研发部门转移到生产部门，忽视了对开发过程的经验和教训进行转移，这是非常值得我们重视的地方。
有预测力的溶出和预试验能降低生物等效风险
仿制药的核心是“同”，只有做到了与原研药学等效、生物等效，才能在临床上实现与原研可替代性。药学等效能降低生物等效的风险，口服固体制剂开发的核心是找到具有体内体外相关性的条件。总的来说，体外溶出与体内吸收有特定关系，如果制剂处方和工艺与参比一致，可通过体外溶出为指导进行开发，反之，则仅可用于参考。开发一个具有预测力的溶出方法是关键，首先需要理解制剂中辅料、处方、工艺等对溶出和体内吸收的作用和影响，其次溶出介质与生理条件接近，还要经过若干次人体药代数据试验方可获得。其既要有一定的区分力，但又不能过度区分，挑战极大，需要研究人员有非常强的专业能力。降低生物等效风险另一个方法就是预BE试验，在临床资源紧缺、试验费用昂贵的现在，预BE是必不可少的。一方面可为正式试验方案制定提供依据，另一方面又能提前反馈处方工艺合理性。
掌握了仿制药研发管理的科学要素，才能实现研发价值
研发是服务于公司战略规划的价值投资，是公司的核心竞争力，必须有强烈的时效性和竞争性，才可能实现高回报。只有掌握了仿制药研发管理的科学要素，才能全面提升仿制药研发管理的能力，实现研发价值。研发管理要体现增长与发展的平衡，增长是发展的基础，研发是发展的指标，邵颖老师把研发管理形象地称为“一把手”工程。研发目标管理是研发管理中一个重要的科学要素，它是分解指标、压力和竞争力下沉及落地的过程，需要有明确的工作计划、切实的行动方案，明确的责任人、数字化的考核指标等。在目标分解过程中，一定要使一线员工有强烈的压力与竞争感。
结语
路漫漫其修远兮，吾将上下而求索。在仿制药研发这条道路上，还有很漫长的路要走，只有不断探索与努力，我们才能攀上仿制药研发这座高峰！
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